靜脈曲張閉合膠產品通常由以α‑氰基丙烯酸正丁酯為主要成分的粘合劑組成，包含或不包含輸送係統，用於經超聲診斷為症狀性靜脈回流的患者下肢大隱靜脈主幹等曲張的血管閉塞治療。分類編碼為13‑07‑08。
⚠️ 特別提示：該審評要點僅適用於粘合劑部分的技術審評。若產品包含輸送係統，需根據相關標準單獨製定輸送係統的評價項目指標；包裝材料則需按照藥包材相關要求進行評價。
參考文件方麵，應同時參照《α‑氰基丙烯酸酯類醫用粘合劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）》和《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》。
審評要點對原材料的要求極為嚴格，申報資料中應提供：
✅ 終產品各組分的化學名稱、商品名/牌號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量；
✅ 原材料質量控製標準、測試方法及測試報告，質量控製項目包括但不限於純度、雜質種類及含量、聚合物的分子量及其分布、特定基團比例等，並需提供各項目接受標準的製定依據及支持資料，如經靜脈注射攝入的人體耐受量；
✅ 收錄於藥典的成分需提供符合藥典要求的測試報告及藥用輔料備案證明文件；
✅ 自行合成的組分需明確起始原材料，以列表形式提供全部材料的化學信息，詳述合成與純化工藝（包括如何去除未反應物、催化劑、減少副產物及溶劑殘留等），並對合成後產物製定純度指標；
✅ 可采用核磁共振、質譜或氣相色譜等方法檢測單體純度、溶劑殘留、催化劑殘留等，確保符合 GB/T 16886、ICH Q3C、Q3D 等相關標準要求。
申報資料中應明確產品配方中各組分及具體含量、各組分的作用及其選擇依據，並分析配方中有無與α‑氰基丙烯酸酯官能團發生反應的化學結構。各組分的含量允差需結合質量控製要求進行限定，並提供各成分含量的檢測方法及方法學驗證。
在性能確定方麵，需從預期使用血管的臨床需求出發，確定適宜的粘度、聚合速率/聚合時間、搭接剪切強度/聚合後柔韌度等指標並提供確定依據。
🔥 重點關注：助劑種類和添加量的不同會導致固化時間和柔韌度產生較大差異，必須根據臨床需求、聚合放熱和血管耐受情況匹配合適的固化時間和柔韌度範圍。
這是技術審評的核心難點之一。申報資料中應涵蓋：
🔬 詳細說明聚合機理，提供化學反應方程式、聚合反應產物和副產物的化學式；
🔬 開展體外試驗研究，模擬臨床使用條件（溫度37℃、酸堿度、血漿/血清介質等），明確開始和完全固化時間及判定標準；
🔬 開展體內研究並提供完全固化判定方法及標準；
🔬 開展聚合反應程度測試的方法學驗證；
🔬 評價指標宜包括分子量、分子量分布、玻璃化轉變溫度、小分子殘留等高分子物理化學指標；
🔬 關鍵要求：需對固化前、固化過程中、固化後三個狀態的樣品分別進行化學表征研究，包括通過液相色譜、氣相色譜、核磁、質譜等方法定量，采用實時紅外光譜儀監測固化過程中的雙鍵轉化率，采用核磁共振氫譜確認聚合物中單體殘留情況等；
🔬 提供聚合反應放熱研究。
產品的所有體外研究應盡可能模擬體內實際情況。
🔹 物理性能包括但不限於：外觀、裝量（上下限）、動力粘度（上下限）、固化時間（上下限） 、柔韌度、粘結強度（搭接‑剪切拉伸承載強度、T‑剝離拉伸承載強度、拉伸強度、閉合強度）。
🔹 化學性能包括但不限於：含量（主成分含量和各種添加劑如穩定劑、阻聚劑等）、酸堿度、重金屬含量、聚合熱、含水量、不期望物質的殘留量、固化後產物、固化後單體殘留、溶劑殘留。
🧪 特別關注：需結合臨床血液環境開展模擬測試，明確固化時間和聚合熱峰值並確定可接受範圍。為評價血管中的粘結牢固度，需構建體外模擬測試體係（如離體血管模型、離體血管壓力實驗裝置），評價在高於靜脈壓力情況下產品的粘結強度、剝離力及抗血流衝擊性能。
該產品為持久接觸循環血液的植入器械，生物學評價終點包括：細胞毒性、皮內反應、皮膚致敏、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、遺傳毒性試驗、溶血、凝血、熱原、植入後局部反應、致癌性等。
🚨 核心原則：生物學評價需覆蓋固化前、固化過程中、固化後三個階段的生物學風險。
🔹 化學表征及毒理學分析要求：
✅ 需提供臨床最大允許暴露量；
✅ 化學表征需覆蓋固化前、固化過程中及固化後的風險；
✅ 按 GB/T 16886.17 和 GB/T 16886.18 對識別物質進行毒理學分析；
✅ 建議MOS計算時對同一類化合物合並考慮；
✅ 對產品中甲醛釋放量進行風險評估。
🔹 生物相容性試驗特別注意事項：
✅ 固化前狀態優先選擇原液開展試驗；
✅ 固化中狀態需基於聚合動力學研究和化學表征結果，選擇適宜的固化時間製備浸提液；
✅ 固化後狀態需提供完全固化的測試數據（聚合度和殘留單體等指標），固化方法應盡可能模擬臨床實際情況；
✅ 若細胞毒性試驗出現陽性結果，需分析可能原因（不僅限於甲醛），對引起細胞毒性的物質進行定量分析，評估與體內暴露量的關係；
✅ 建議使用質量/浸提液體積方法（如0.2 g/mL） 進行樣品製備。
申報資料中應包含：
📉 詳述產品植入靜脈血管後是否發生降解吸收並提供依據；
📉 提供各成分降解代謝的研究資料，包括分子量、分子量分布、降解產物等；
📉 體外降解研究需明確降解環境的確定依據，對水解後的甲醛、各級降解產物、可瀝濾物等的含量變化趨勢進行監測，並界定是否均低於安全閾值；
📉 結合體外降解研究和文獻資料，對可能產生的降解產物進行安全性評價，包括降解代謝動力學研究；
📉 提供原位長期植入後的動物研究資料，觀察至穩態。
動物試驗需評價：
🐾 產品能否順利輸送至目標部位，輸送係統的操作性能（導入性、準確性、便捷性、配合性）；
🐾 根據目標靜脈直徑選擇合適的動物模型；
🐾 評價內容涵蓋：粘合劑是否在規定時間內固化、是否成功閉合血管（即刻成功率和長期穩定性）、是否存在熱量灼傷、是否存在脫落移位（檢查心肝脾肺腎腦等遠端髒器栓塞）、大體觀察及組織病理學檢查、血液學參數、粘合劑降解情況、血栓形成情況等；
🐾 觀察時間點需涵蓋纖維化包裹完成全過程（早期和成熟纖維化），需觀察是否存在膠體降解後靜脈再通和閉合率下降現象；
🐾 需檢查肺部等部位是否存在栓塞，驗證粘合劑是否發生遷移。
說明書中應重點關注以下內容：
📋 使用警示、注意事項、臨床試驗概述，參照境外批準產品完善禁忌證等信息；
📋 禁忌證包括但不限於：對本粘合劑或氰基丙烯酸酯過敏、急性淺表性血栓性靜脈炎、血栓性移行性靜脈炎、急性膿毒血症等；
📋 過敏風險提示：建議術前進行丙烯酸酯相關過敏反應調查（包括皮膚膠、指甲油、睫毛貼等過敏史）；
📋 提交可能影響固化的因素分析（如高滲鹽水、造影劑等油基溶劑），並在說明書中明確警示；
📋 對於局部皮膚及皮下組織較薄的患者，植入後可能出現條索狀硬化物，需明確警示；
📋 提示不宜使用易導致固化塞管的導管，不宜使用生理鹽水、肝素等衝管，明確可替代的衝管介質類型或無衝管需求的臨床依據；
📋 提供完整的使用方法指導，明確建議的使用劑量、按壓的時長和力度，增加未按要求按壓可能造成肺栓塞的風險警示。
《靜脈曲張閉合膠產品審評要點》的發布，標誌著該類產品正式進入精細化、全流程的審評監管階段。從原材料的全鏈條追溯到固化全階段的化學表征，從動態的生物學評價到長期的降解風險研究，每一個環節都對申報資料的完整性和技術驗證的深度提出了更高要求。
建議在產品設計和驗證方案定型階段，嚴格對標審評要點中的質量控製指標建立檢測方法，並高度關注單體純度和催化劑殘留的雜質譜分析。對於技術路徑存在不確定性的問題，建議盡早通過受理前技術谘詢等官方渠道進行前置溝通。
